Nuovi derivati ureici dell’acido 1H-pirazol-4-carbossilico con attività inibente nei confronti della chemiotassi di neutrofili.
Inventori: Olga Bruno, Francesco Bondavalli, Chiara Brullo, Silvia Schenone
RIASSUNTO
Il problema alla base della presente invenzione è stato quello di mettere a disposizione nuovi composti dotati di potente attività inibitoria nei confronti della chemiotassi indotta da interleuchina 8, che possano essere utilizzati nel trattamento di malattie infiammatorie e in particolare di malattie infiammatorie autoimmuni, sia acute sia croniche.
Sono descritti composti di formula (I),
(I)
in cui R1 = H, C1-C8 alchile eventualmente sostituito, -CH2-CH(R3)OR2, dove R2 = H o C1-C3 alchile e R3 = C1-C8 alchile eventualmente sostituito; Q = NHR4 o un anello eterociclico saturo contenente azoto a 3-7 membri, dove R4 = C3-C8 alchile eventualmente sostituito, arilalchile eventualmente sostituito, arile eventualmente sostituito; e loro enantiomeri, diastereoisomeri e sali farmaceuticamente accettabili; sono descritti inoltre un procedimento per preparare tali composti, l’uso di tali composti come medicamento, in particolare nel trattamento di malattie infiammatorie di origine autoimmune, nonché composizioni farmaceutiche che comprendono tali composti.
…….OMISSIS…..
Commento
I composti sintetizzati son risultati molto attivi quali inibitori della chemiotassi dei neutrofili, in particolare di quella indotta da IL8. I valori di IC50 (per i composti più attivi addirittura sub-picomolare) sono mille volte più bassi di quelli dei composti aventi analoga attività riportati in letteratura.
L’inibizione della chemiotassi è un meccanismo attualmente molto studiato come possibile target per farmaci da utilizzarsi nelle malattie infiammatorie di tipo autoimmune. Infatti è noto che una iperstimolazone della chemiotassi neutrofila causa un abnorme accumulo di tali cellule nei siti di infiammazione con conseguente aggressione e danneggiamento dei tessuti, da cui scaturiscono patologie come diverse dermatiti, l’artrite reumatoide, la colite ulcerosa, il danno da riperfusione in trapianti cardiaci, ecc. Una inibizione della chemiotassi (che è lo spostamento dei neutrofili dai vasi sanguigni ai tessuti infiammati) potrebbe quindi riportare il livello dei neutrofili nei siti d’infiammazione a livelli bassi, con conseguente regressione del danneggiamento. Questa non è solo una ipotesi ma una realtà sperimentalmente dimostrata, anche con test specifici in vivo.
Attualmente molte industrie farmaceutiche stanno studiando diverse molecole che sono risultate attive nella chemiotassi a livello nanomolare (appunto mille volte meno attive delle nostre). Di queste la sola in fase clinica II è la Reparixina (Dompè, Italia) che non è strutturalmente correlata alle nostre. La Reparixina è stata dichiarata “farmaco orfano” proprio perché non esistono farmaci per la cura di alcune delle patologie sopra elencate. Le nostre molecole quindi potrebbero essere interessanti per uno sviluppo, prima in fase sperimentale e poi eventualmente clinica.